01/05/2020

רמדסיביר במבוגרים עם זיהום קשה בווירוס הקורונה – מחקר רב מרכזי, רנדומלי, מבוקר פלצבו וכפול סמיות

בכוונה הדגשתי את כל כותרות המחקר, בכדי להדגיש שזה מבחינה מסוימת הגביע הקדוש שכולנו חיכינו לו.
רב מרכזי – לא במוסד רפואי יחיד.
רנדומלי – החולים נבחרים בצורה אקראית.
מבוקר פלצבו – חולה אחד מקבל תרופה אמיתית והשני תרופת דמה.
כפול סמיות – גם החולה וגם המטפל לא יודע במה טופל החולה.
מזכיר שמתחילת ההתפרצות הנוכחית הרבה אנשים תלו תקווה בחברת Gilead ובתרופה האנטי וירלית שלה שנקראת רמדסיביר. המניות של החברה עלו בהתאם.
כבר סיכמתי באתר מחקרים לכאן ולכאן שבדקו יעילות התרופה, אבל היה ברור שרק מחקר באיכות הגבוהה ביותר יראה אם התרופה שווה משהו כנגד וירוס הקורונה, או שלא. המחקר פורסם בעיתון היוקרתי Lancet בתאריך 29/04/2020.
בהקדמה של המחקר נסקרת התחלואה המשמעותית והתמותה בחולי קורונה הקשים. התרופה היא ממשפחת התרופות האנטי וירליות ויש לה טווח רחב של מזהמים וירליים כנגדם היא עובדת, כולל עבודות בעיקר בחיות מעבדה על וירוס הקורונה החדש.

שיטות – חולים בבתי חולים בווהאן סין מעל גיל 18 שנה ועם זיהום קשה בקורונה.
מה ההגדרה של חולים קשים לפי המחקר? דלקת ריאות על פי הדמיה וסטורציה נמוכה.
החולים היו חייבים להיות פחות מ-12 ימים מתחילת הסימפטומים. היחס היה 1:2 לטובת קבוצת הרמדסיביר והרנדומיזציה הייתה לפי דרגת החומרה הקלינית כפי שהתבטאה בצריכת חמצן.
בקבוצת המחקר החולים טופלו ביום הראשון במינון תוך ורידי של 200 מיליגרם ובתשעה ימים שאחרי ב-100 מיליגרם ליום. קבוצת הפלצבו טופלה בנפחים דומים תוך ורידיים של פלצבו.
התוצאים המבוקשים היו קליניים ווירולוגים (הימצאות וכמויות של הווירוס בדרכי הנשימה של החולים).
מבחינת בטיחות, נוהל מעקב צמוד אחרי תופעות לוואי פוטנציאליות.

COVID19

תוצאות –  158 מטופלים בקבוצת הרמדסיביר ו-78 בפלצבו. הרבה מהחולים טופלו גם בסטרואידים וכמעט חמישית גם בתרופה אנטי וירלית אחרת.
זמן ממוצע מהתחלת הסימפטומים ועד התחלת הטיפול היה 10 ימים, זהה בין שתי הקבוצות.
המחקר הופסק לפני הזמן, בתאריך ה-12 למרץ לכאורה בגלל הכלת ההתפרצות בווהאן ועל בסיס החלטה של ועדה שניטרה את המחקר. לכן הנתונים נותחו עד תאריך ה-29/03/20.
זמן לשיפור קליני בקבוצת הרמדסיביר לא היה שונה מבקבוצת הפלצבו. למעשה כמעט כל נתון שנדבק לא היה משמעותי סטטיסטי בין שתי הקבוצות.
גם מבחינה וירולוגית לא היה כל הבדל.
מבחינת תופעות לוואי, כפי שכתבתי בעבר קשה לדייק ולדעת על מה אחראית התרופה ועל מה אחראי המצב הקשה בו היו חלק מהחולים. לכן היו תופעות לוואי באחוזים ניכרים בשתי הקבוצות. אולם בקבוצת הרמדסיביר יותר חולים הפסיקו את הטיפול בגלל תופעות לוואי (בעיקר הקשורות למערכת העיכול ולכבד) לעומת קבוצת הפלצבו.
דיון – קשה לדיין מחקר יזום על ידי חברת תרופות שהתוצאות שלו שליליות ואף הופסק מוקדם מהצפוי. אז יש ניסיון למצוא תהיות שדרכן אפשר יהיה להצדיק הממצאים השליליים.
לדוגמה, אולי מתן הרמדסיביר היה מאוחר מדי? אולי מתן מוקדם היה מחולל שינוי? אולי.
אולי העובדה שניתנו תרופות נוספות למשתתפי המחקר, בדגש על סטרואידים, גרמו לתרופה לא להביא לשיפור וירולוגי כמו שממצא בעבר בחיות מעבדה? אולי.
אולי המטבוליזם של התרופה בחולים קשים שונה מבמתנדבים בריאים? אולי.
אולי יש מקום לשימוש במינונים גבוהים יותר? אולי.
מבחינת עוצמות, זהו המחקר באיכות הכי גבוהה שבודק האם רמדסיביר אכן עובדת בחולים קשים. הוא לא רק הופסק לפני הזמן בגלל בעיות בטיחות אלא שגם בתוצאים לא נמצא כל יתרון, משמעותי סטטיסטית בקבוצת החולים המטופלת בתרופה.
נראה לי שמעבר לאכזבה של משקיעי החברה, קשה לכולנו כבני אנוש לקבל שפשוט אין תרופה שעובדת כמו שצריך כנגד וירוס הקורונה החדש.
לא פלקווניל, ולא רמדסיביר, לא קלטרה ולא אזניל. אולי פלזמה ממחלימים אבל גם שם נצטרך מחקרים באיכות מדעית טובה בשביל לדעת.
בינתיים רק ריחוק חברתי ואמונה בצדקת הדרך.
שבת שלום.